作为三代的EGFR靶向药物，奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要，今天小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结，希望给临床处理带来一定的思考。
一、奥希替尼耐药机制
在处理奥希替尼耐药之前，首先了解下，目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形：
既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。
一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。
二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。
二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。
奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态，针对性的处理。研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：
2、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。（1）C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。（2）C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研究T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。（3）C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。（4）继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。（6）继发EGFR点突变：可用1/2代EGFR靶向药奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。3、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼（1）先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月
vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保，可报销。（3）免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群对于有EGFR突变的患者，PD1/PDL1不做常规推荐，原因是这类人群用免疫药物的疗效低，并且容易出现超进展。但也有研究发现，对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐，但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。（5）奥希替尼加量：一般从80mg/天→160mg/天适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量（80mg→160mg）前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。短时间内大剂量给药，临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。2020
WCLC报告了一项I期临床研究（NCT03260491），评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6
mg/kg）治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗，疗效图瀑布图如下所示：一例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。（2）JNJ6372单药或与三代TKI联合，强势挑战奥希替尼耐药获希望！2020 ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。这里例举两个例子。6、转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey
R.
Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。参考资料
1. Adam
J. Schoenfeld et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and
Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line
Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020.
来源 | 找药宝典
标签： 奥希替尼
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